Get Adobe Flash player

Symposium du RDPLF - 14 Avril 2011 (9h45)

Manipulation pharmacologique des changements précoces de la membrane péritonéale

Hospital Universitario La Paz IdiPAZ. IRSIN. REDinREN Madrid. Espagne XXX Anniversaire du Programme de DP de L´Hôpital Universitario La Paz

1) La TEM (transition épithélio-mésenchymateuse) est un phénomène ubiquitaire par lequel des cellules changent de morphologie. C’est une modification programmée de cellules caractérisée par une perte d’adhésion, la suppression de l’expression de la E-cadherine (régulé par le facteur de transcription nucléaire SNAIL), et une mobilité accrue qui confère une capacité invasive. Ce phénomène existe à la fois au stade embryonnaire et adulte. En consequence, les cellules épithéliales changent leur phénotype à la suite de l’influence morphogénique des tissues lésés et acquièrent des propriétés mésenchymateuses. Le TGF-ß environnant est le principal médiateur.

2) La TMM (transition mésothélio-mésenchymateuse) est le TEM de la membrane péritonéalee et la première conséquence anatomique de la dialyse péritonéale. Par ailleurs le TGF-ß est son principal médiateur, particulièrement accompagné par le processus inflammatoire. Les cellules mésothéliales prennent un aspect fibroblastique et démontrent de nouvelles capacités (production de collagène, fibronectine, VEGF), toutes propriétés capables de modifier profondément le péritoine environnant. Sur les biopsies, le péritoine apparaît épaissi avec ces cellules mésothéliales entourées d’une matrice extracellulaire. Par immunohistochimie, ces cellules ont les caractéristiques à la fois de cellules mésothéliales (cytokeratine) et de fibroblastes (a-SMA) : une nature double. De grandes quantités de VEGF sont identifiables dans ces cellules et le tissus avoisinant.

3) La TMM a des effets fonctionnels sur le péritoine (transporteur rapide) lié à la production de VEGF des cellules transformées. Les biopsies péritonéales obtenues au moment d’une transplantation rénale et en temps normal, chez des patients traités pendant une période courte ou moyenne (moins de deux ans), montrent que la TMM est le premier changement observé dans le péritoine. Le quartile le plus élevé du transport péritoneal de la créatinine est associé avec une prévalence 5 fois plus élevée de ces lésions, comparativement au trois autres quartiles. Il n’est pas observé d’augmentation du nombre de capillaires.Le phénomène fonctionnel est donc attributable à une vasodilation capillaire consécutive aux grandes quantités de VEGF.

4) La TMM peut être régulée par les drogues et réduite en utilisant des solutions biocompatibles à faible niveau de produits de degradation du glucose (GDP).

Model animal (souris ou rat)

-Le Celecoxib protège le péritoine des effets du dialysat, réduit sont épaississement, les vaisseaux et l’infiltration macrophagique. Cet effet est en partie due à l’inhibition du SNAIL et d’autres marqueurs de la TMM provoqué par les liquides de dialyse bio incompatibles.

-Le BMP-7 neutralise, dans le model animal du rat, les changements de la membrane péritonéale, quelle qu’en soit la cause, liés à la TME induite par TGF-ß et la restore.

-La Rosiglitazone, agoniste PPAR-?, protège la membrane péritonéale des lésions induites par le liquide de dialyse. Elle réduit l’épaisseur de la membrane, l’angiogénèse et améliore la capacité d’ultrafiltration du péritoine. Cependant la TMM n’est pas affectée. La Rosiglitazone réduit l’accumulation d’AGE induit par les liquides de dialyse péritonéale et augmente le recrutement de cellules Treg dans la cavité.

- Le paricalcidol (intrapéritonéal) diminue les lésions du péritoine induit par le liquide de dialyse. Le groupe avec paricalcidol montre un nombre inférieur de vaisseaux au niveau de la membrane basale et des zones inflammatoires. Le paricalcidol diminue de manière non significative la production de IL-1, TNF-a, IL-4 and IL-5. Cependant l’association liquides de dialyse et réduction de la production d’IL-17 est remarquable. Le Paricalcitol augmente les populations de cellules péritonéales induites par les liquides de dialyse, affectant significativement les cellules T CD4+ et CD8+. Ces données suggèrent un recrutement de cellules Treg provoqué par cette drogue.

Patients

la Bemiparine intrapéritonéale est expérimentée dans l’Icodextrine (étude Clinique phase II, ouverte, multicentrique) (3500 UI/poche)chez 76 patients avec une capacité d’ultrafiltration basse et/ou chez des transporteurs rapides de créatinine. Par analyse ITT, l’ultrafilration n’était pas différente au bout de 8-16 semaines.. Cependant , chez les patients avec une perte d’ultrafiltration il y avait une augmentation clinique significative de l’UF (<400 ml/4h), visiblement plus fréquente sous Bemiparine. Aucun effet adverse n’a été observé (pas d’augmentation du taux de péritonites, pas de saignement important). Une absorption péritonéale de bemiparin a été observée chez quelques patients.

Les liquides de DP biocompatibles (faible taux de GDP, bicarbonate) ont démontré dans un petit groupe de patients que la presence de TMM (estimé par les marqueurs de TME) dans les cellules du liquide de drainage, était réduit de manière importante et significative après 18 à 24 mois de DP, comparativement au solutions bio incompatibles (taux élevé de GDP). Ceci suggère une prevention de la TME par les solutions biocompatibles. Ceci demande à être confirmé par des biopsies péritonéales.